Die Optik des Spiels ist eher simpel: Auf einer schlichten Weltkarte sieht man reges Treiben in Form von Flugzeugen und Schiffen, die sich von einem Land ins nächste bewegen. Diese sind das Sprungbrett für uns, aus einer elementaren Krankheit eine Pandemie zu machen. Durch neu infizierte Länder und Einwohner erhält man Punkte, die man in die Evolution des Erregers investieren kann. So können beispielsweise Krankheitssymptome entwickelt werden wie einfaches Niesen oder Schwitzen bis hin zum völligen Organversagen. Weiterhin kann man die Resistenzen gegenüber Umwelteinflüssen und Medikamenten entwickeln und die Arten der Übertragung verbessern. Wie ansteckend unsere Krankheit ist, lässt sich am unteren Ende des Bildschirmrandes ablesen.
Die vor Kurzem erschienene Xbox-One-Fassung bietet einen Einzelspielermodus mit den verschiedenen Erregertypen und vorgefertigte Szenarios, in denen man von einer bestimmten Ausgangssituation aus die Geschicke des Erregers leiten muss. Bei der PC-Variante gibt es zusätzlich noch die Möglichkeit im Co-op oder gegeneinander auf die Erde loszugehen, was in der One-Version aber gestrichen wurde.
Der Spielinhalt von Plague Inc. Evolved ist zugegebenermaßen etwas makaber, doch ist es ein durchaus ernstes Thema, über das man sich Gedanken machen sollte. Man hat sich in der Tat Mühe gegeben, sich vorzustellen, was geschieht, wenn die Erde von einer erneuten Pandemie heimgesucht wird. Wer sich ein eigenes Bild machen möchte, der kann das Spiel sowohl im Xbox Store als auch am PC für Steam käuflich erwerben.